Notícies

4 de desembre de 2025 - Notes de premsa

Descobreixen la via per fer sensible a la immunoteràpia el tumor més habitual en càncer de mama

Un estudi de l'Hospital del Mar Research Institute, publicat per The Journal of Clinical Investigation, indica que l'elevada expressió del receptor d'estrogen és el principal factor que fa que el càncer de mama més habitual, el càncer de mama luminal, no respongui a l'acció de la immunoteràpia.

L'alta presència del receptor d'estrogen segresta la molècula LCOR, l'acció de la qual sobre les cèl·lules tumorals és necessària per fer visible els tumors davant el sistema immunitari. En models experimentals, els investigadors han comprovat que combinar la immunoteràpia amb teràpia endocrina, permet que LCOR funcioni i el sistema immunitari ataqui el tumor.

A la vegada, han generat una versió modificada de la molècula LCOR que sensibilitza els tumors a la immunoteràpia, inclosos aquells amb receptors hormonals. El pròxim objectiu és estudiar en assaigs clínics la immunoteràpia sumada a aquesta molècula.

Un estudi encapçalat per investigadors de l'Hospital del Mar Research Institute avança en una de les fites més rellevants en l'abordatge del càncer de mama, fer sensible a la immunoteràpia el tipus de tumor més habitual, el càncer de mama amb receptor hormonal positiu o luminal. Aquest subtipus suposa el 70% dels casos de càncer de mama i, tot i disposar de tractaments efectius, és el que més mortalitat provoca en nombre de casos totals. A més, l'abordatge amb immunoteràpia no és efectiu ni és aprovat, perquè no mostra respostes del sistema immunitari en aquests tumors, excepte en un subgrup minoritari que, precisament, presenta un baix nivell de receptors d'estrògens. El treball el publica el The Journal of Clinical Investigation i l'encapçala l'equip del Dr. Toni Celià-Terrassa, del Laboratori de Cèl·lules Mare Canceroses i Dinàmiques de Metàstasi, de l'Institut de Recerca de l'Hospital del Mar. La recerca compta amb el suport d'Ausonia a través de l'Associació Espanyola Contra el Càncer.

Equip responsable de l’estudi

L'estudi destaca la importància del receptor d'estrogen en l'estratègia del tumor per evitar l'acció del sistema immunitari. A través de l'anàlisi de dades públiques de diversos assajos clínics, els investigadors han pogut comprovar que aquest factor és el que limita la infiltració del sistema immunitari i provoca que la immunoteràpia no tingui capacitat per actuar-hi. Per contra, la inhibició del receptor d'estrogen permet l'activació de LCOR i de senyals d'interferó, ambdós factors vinculats als mecanismes de presentació d'antígens a la superfície de la cèl·lula, fent visible la cèl·lula tumoral al sistema immunitari.

El següent pas ha estat generar un model preclínic en models animals, que ha permès certificar aquest mecanisme de protecció del tumor. A la vegada, hi han pogut comprovar com la molècula LCOR, que en altres estudis preclínics en càncer de mama triple negatiu incrementava l'eficàcia de la immunoteràpia, quedava 'segrestada' pel receptor d'estrogen i no podia portar a terme aquesta funció. "El receptor d'estrogen segresta LCOR i no permet que actuï amb el seu domini d'activació de la maquinària presentadora d'antígens, condicionant la seva funció i no deixa fer 'visible' el tumor", explica el Dr. Toni Celià-Terrassa, coordinador del Laboratori de Cèl·lules Mare Canceroses i Dinàmiques de Metàstasi de l'Institut de Recerca de l'Hospital del Mar.

Model de laboratori que mostra com el sistema immunitari ataca els tumors de càncer de mama luminal. En vermell, s'observen les cèl·lules tumorals de càncer de mama luminal amb receptor d'estrògens positiu, que són atacades per cèl·lules del sistema immunitari representades en blau gràcies a l'acció de la proteïna de LCOR modificada per no interaccionar amb el receptor d'estrògens. Com a conseqüència, les cèl·lules tumorals moren i queden marcades en verd

Per fer front a aquest efecte, l'equip responsable de l'estudi ha fet sevir dues estratègies a l'àmbit preclínic. D'una banda, la combinació de LCOR i immunoteràpia amb inhibidors hormonals, o teràpia endocrina, ja existent per tractar aquest tipus de càncer. I de l'altre, una versió modificada de LCOR (LSKAA), que no permet el segrest per part del receptor d'estrògen. "En condicions normals, en aquest tipus de tumor la senyalització d'estrogen és molt prevalent i impedeix actuar LCOR. Si aconseguim trencar-ho amb teràpia antiestrògena, LCOR actua activant la presentació d'antigens i obre el camí a la immunoteràpia", afegeix José Ángel Palomeque, investigador de l'HMRIB. Aquest LCOR modificat s'escapa de l'acció dels receptors d'estrogen i incrementa la presentació d'antígens, necessària per a l'atac immune.

José Ángel Palomeque i Toni Celià-Terrassa

En aquest sentit, el laboratori especialitzat en generació de teràpies d'ARN de l'Institut de Recerca de l'Hospital del Mar, explota aquesta mateixa tecnologia per a fer teràpies de LCOR modificat per no interaccionar amb el receptor d'estrogen en combinació amb la immunoteràpia. A més, la recentment constituïda spin off VIOLET Pharmaceuticals es dedica a aquest tipus de teràpies.

El Dr. Joan Albanell, cap del Servei d'Oncologia Mèdica de l'Hospital del Mar i director del Programa de Recerca en Càncer de l'Hospital del Mar Research Institute, assegura que "aquest estudi obre la porta a una nova estratègia per sensibilitzar a la immunoteràpia aquest subtipus de càncer de mama majoritari". L'objectiu és treballar per "convertir aquest LCOR modificat en una teràpia que es pugui investigar pròximament en assaigs clínics, especialment per a pacients amb tumors que presenten receptors d'estrogen que, ara per ara condicionen una pobra eficàcia de la immunoteràpia", explica.

Article de referència

Palomeque JÁ, Serra-Mir G, Blasco-Benito S, Brunel H, Torren-Duran P, Pérez-Núñez I, Cannatá C, Comerma L, Menendez S, Servitja S, Martos T, Castro M, Borges RL, Lopez-Velazco JI, Manzano S, Duro-Sánchez S, Arribas J, Caffarel MM, Urruticoechea A, Seoane JA, Morey L, Albanell J, Celià-Terrassa T. Estrogen Receptor signaling drives immune evasion and immunotherapy resistance in HR+ breast cancer. J Clin Invest. 2025 Nov 25:e193153. doi: 10.1172/JCI193153. Epub ahead of print. PMID: 41289011.